为原发性胆汁性胆管炎治疗提供新思路，仁济团队最新研究成果登顶刊封面

摘要：为对现有疗法反应不佳的患者带来了新希望。

近日，消化领域顶级期刊《胃肠病学》（Gastroenterology，影响因子25.7）以封面文章的形式发表了上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授课题组最新研究成果。该研究揭示了肠菌代谢物丁酸通过调控髓源性抑制细胞功能来缓解原发性胆汁性胆管炎的机制，为疾病治疗提供了新思路。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是最常见的自身免疫性肝病，其特征是免疫系统攻击胆管上皮细胞，导致胆汁淤积、纤维化，甚至肝硬化。目前已获批的治疗主要以改善胆汁淤积为主。然而，20%至40%的患者对熊去氧胆酸（UDCA）反应不佳，面临肝移植或死亡的高风险。免疫失衡是PBC发病的关键环节，包括自身反应性T细胞引发的反复组织炎症和损伤，提示抑制过度的炎症反应或可成为PBC治疗的新靶点。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一类未成熟髓系细胞群，在多种病理条件下发挥重要的免疫调节作用。MDSCs通过上调诱导型一氧化氮合成酶、活性氧、精氨酸酶1和前列腺素E2等介质发挥免疫抑制能力。近年来研究发现代谢模式影响MDSCs的分化和免疫抑制功能。马雄团队前期研究发现，MDSCs在PBC患者体内的积累与疾病严重程度呈负相关。因此，扩增MDSCs可能成为抑制PBC肝内过度激活免疫反应的有效策略。

肠道稳态在PBC的发生和发展中发挥重要作用。短链脂肪酸（SCFAs）是细菌发酵膳食纤维的产物，能够影响宿主的代谢和免疫系统。研究发现，SCFAs还是一种重要的免疫调节分子，能调节多种免疫细胞，包括T细胞、调节性B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等。然而， SCFAs是否调节MDSCs的发育以及它们在PBC中的作用机制仍然知之甚少。

马雄团队在本研究中发现，与UDCA应答的PBC患者相比，不应答者体内丁酸水平降低、MDSCs功能受损。体外研究发现，丁酸通过增强MDSCs脂肪酸氧化（FAO）促进MDSCs的扩增和免疫抑制功能。机制研究发现，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂上调MDSCs中FAO途径基因的H3K27ac修饰，进而促进相关基因的转录。动物研究发现，丁酸通过调控MDSCs减轻自身免疫性胆管炎；经丁酸处理的MDSCs过继回输也显示相似的保护作用。此外，不应答者体内的MDSCs存在FAO基因表达减少和线粒体功能受损的特征，而丁酸处理能够恢复其免疫抑制功能。

这一发现不仅揭示了肠道菌群代谢物丁酸在调节MDSCs稳态中的关键作用，还提出了通过调控肠道菌群及其代谢产物来开发个性化、有效的PBC治疗方法的新思路，为那些对现有疗法反应不佳的患者带来了新的希望。

该研究论文第一作者为仁济医院消化科博士生王睿，并列第一作者为仁济医院住院医师李博，通讯作者为仁济医院消化科研究员唐茹琦、马雄教授和副研究员尤征瑞。该研究得到了国家自然科学基金等多项课题的资助。